Medical Oncology

Forwarded from Доктор Киселёв

Жила была в Осло девочка, и понадобилась ей однажды довольно простая плановая операция. Прооперировали ее хорошо, в хорошей клинике, и с целью обезболивания дали стандартно после операции вполне обычную дозу кодеина — слабого наркотического анальгетика. И девочка перестала дышать. Повезло, что случилось это в стационаре, а не дома: ей оказали помощь и спустя неделю она уже была дома с хорошим самочувствием и без последствий.

В принципе уже по описанию те из вас, кто слышал о фармакогенетике, предположили, в чем было дело. Было оно вот в чем. Как и многие другие лекарства, кодеин подвергается метаболизму в печени. Но если для большинства лекарств в ходе метаболизма получается более слабый или вовсе “инертный” продукт, то с кодеином всё наоборот: сам по себе он не имеет обезболивающей активности, а вот в печени превращается в морфин, который, конечно, вполне себе работает. Занимается этим фермент под романтическим названием CYP2D6, и нам давно известно, что в гене, кодирующем этот фермент, бывают варианты. В длинной цепочке “четырехбуквенного” генетического кода в определенной позиции у разных людей могут быть разные варианты этих четырех “букв”, и даже разница в одной из сотен “букв” может быть решающей. Так вот, до 10% европейцев имеют такой вариант этого гена, который заставляет CYP2D6 работать в разы быстрее, чем в “среднестатистическом” случае. Соответственно, доза кодеина, рассчитанная на среднестатистического человека, даст в нашем случае не плавное превращение его в морфин, а внезапный скачок концентрации морфина в крови. Да, мы получим быстрый и мощный обезболивающий эффект. Но морфин, как и прочие опиоиды, дозозависимо подавляет дыхательный центр в головном мозге — так и погибают люди при передозировке. (Мораль: назначая пациенту известную дозу кодеина, мы на самом деле назначаем ему неизвестную дозу морфина.)

В нашем случае нормальная для “стандартного” ребенка доза оказалась почти фатальной, поскольку девочка имела тот самый “турбо”-вариант печеночного фермента. Казалось бы, почему не сделать генетический тест заранее, ведь проблема эта давно известна? Не только потому, что дорого или нет оборудования. Даже в богатых и вполне развитых странах администраторы и клиницисты любят ворчать: “Ой да ладно, всех не перетестируешь, и вообще это редкость, и в среднем погоды не сделает”. Ничего не имею против скептицизма, так что да, доказательства не помешают. И вот недавно наконец опубликовали результаты полноценного международного проспективного рандомизированного исследования на эту тему.

Были выбраны 42 лекарства из списка тех, для которых существуют рекомендации по дозированию в зависимости от генетики пациента. В 8 европейских странах были отобраны 7000 пациентов, которым были впервые назначены лекарства из этого списка. А дальше пациентов разделили на 2 группы: половине сделали тест (панель из 50 вариантов 12 генов) и пересмотрели дозы, а половине тесты не делали и вели как обычно. Оказалось, что частота клинически значимых нежелательных реакций в группе тестирования была на 30% ниже группы контроля. Сильная сторона исследования в том, что сравнивали разные системы здравоохранения с разными ресурсами, и тем не менее в среднем всё равно разница оказалась в пользу тестирования.

Кстати, ложка дегтя: результаты оплаченного из 80-миллиардного европейского бюджетного фонда Horizon 2020 исследования опубликованы в виде статьи с платным доступом к полному тексту. А потом люди удивляются пиратству :(
#фармакогенетика

www.tg-me.com/us/Medical Oncology/com.medonco/889

2.4K viewsAliaksei, Apr 4, 2023 at 07:48

Жила была в Осло девочка, и понадобилась ей однажды довольно простая плановая операция. Прооперировали ее хорошо, в хорошей клинике, и с целью обезболивания дали стандартно после операции вполне обычную дозу кодеина — слабого наркотического анальгетика. И девочка перестала дышать. Повезло, что случилось это в стационаре, а не дома: ей оказали помощь и спустя неделю она уже была дома с хорошим самочувствием и без последствий.

В принципе уже по описанию те из вас, кто слышал о фармакогенетике, предположили, в чем было дело. Было оно вот в чем. Как и многие другие лекарства, кодеин подвергается метаболизму в печени. Но если для большинства лекарств в ходе метаболизма получается более слабый или вовсе “инертный” продукт, то с кодеином всё наоборот: сам по себе он не имеет обезболивающей активности, а вот в печени превращается в морфин, который, конечно, вполне себе работает. Занимается этим фермент под романтическим названием CYP2D6, и нам давно известно, что в гене, кодирующем этот фермент, бывают варианты. В длинной цепочке “четырехбуквенного” генетического кода в определенной позиции у разных людей могут быть разные варианты этих четырех “букв”, и даже разница в одной из сотен “букв” может быть решающей. Так вот, до 10% европейцев имеют такой вариант этого гена, который заставляет CYP2D6 работать в разы быстрее, чем в “среднестатистическом” случае. Соответственно, доза кодеина, рассчитанная на среднестатистического человека, даст в нашем случае не плавное превращение его в морфин, а внезапный скачок концентрации морфина в крови. Да, мы получим быстрый и мощный обезболивающий эффект. Но морфин, как и прочие опиоиды, дозозависимо подавляет дыхательный центр в головном мозге — так и погибают люди при передозировке. (Мораль: назначая пациенту известную дозу кодеина, мы на самом деле назначаем ему неизвестную дозу морфина.)

В нашем случае нормальная для “стандартного” ребенка доза оказалась почти фатальной, поскольку девочка имела тот самый “турбо”-вариант печеночного фермента. Казалось бы, почему не сделать генетический тест заранее, ведь проблема эта давно известна? Не только потому, что дорого или нет оборудования. Даже в богатых и вполне развитых странах администраторы и клиницисты любят ворчать: “Ой да ладно, всех не перетестируешь, и вообще это редкость, и в среднем погоды не сделает”. Ничего не имею против скептицизма, так что да, доказательства не помешают. И вот недавно наконец опубликовали результаты полноценного международного проспективного рандомизированного исследования на эту тему.

Были выбраны 42 лекарства из списка тех, для которых существуют рекомендации по дозированию в зависимости от генетики пациента. В 8 европейских странах были отобраны 7000 пациентов, которым были впервые назначены лекарства из этого списка. А дальше пациентов разделили на 2 группы: половине сделали тест (панель из 50 вариантов 12 генов) и пересмотрели дозы, а половине тесты не делали и вели как обычно. Оказалось, что частота клинически значимых нежелательных реакций в группе тестирования была на 30% ниже группы контроля. Сильная сторона исследования в том, что сравнивали разные системы здравоохранения с разными ресурсами, и тем не менее в среднем всё равно разница оказалась в пользу тестирования.

Кстати, ложка дегтя: результаты оплаченного из 80-миллиардного европейского бюджетного фонда Horizon 2020 исследования опубликованы в виде статьи с платным доступом к полному тексту. А потом люди удивляются пиратству :(
#фармакогенетика

BY Medical Oncology